非转移性去势抵抗阶段前列腺癌是前列腺癌病程中的一个特定阶段，国内外多项指南建议对该阶段患者行新型ARi治疗，该阶段首要治疗目标是延缓疾病进展，同时尽量减少因药物治疗导致的不良事件（AEs），保证患者生活质量。有证据表明，内分泌治疗带来生存获益的同时，也可能增加AEs的发生风险，对患者生活质量甚至愈后造成负面影响。2022年2月，在BMC Cancer上发表了一篇在美国进行的关于阿帕他胺或恩扎卢胺治疗非转移性去势抵抗性前列腺癌（nmCRPC）患者发生不良事件的真实世界负担研究。对此，中国医学论坛报特邀南京鼓楼医院邱雪峰教授和南京大学医学院附属鼓楼医院郭宏骞教授就该研究内容进行专业解读，并对非转移性去势抵抗阶段前列腺癌的新型ARi用药选择分享宝贵的临床用药见解，以期为广大临床工作者带来前列腺癌治疗方面新的启迪和临床建议。 邱雪峰 教授 南京鼓楼医院副主任医师 副教授、医学博士、博士后 南京大学、南京医科大学硕士研究生导师 《Frontiers in Oncology》专栏副主编 UCSF及南京大学生命科学院博士后 中国抗癌协会泌尿肿瘤专业委员会精准医学学组委员 江苏省医师协会医学机器人专业委员会工作秘书 江苏省医学会泌尿外科学分会肿瘤学组委员 江苏省免疫学会转化医学专业委员会委员 南京市医学会泌尿外科学分会青年委员会委员 平衡药物治疗获益及风险“活得长”及“活得好”同等重要 应用新型ARi发生不良事件后，部分患者需要接受针对性治疗。然而如果发生严重的不良反应，则很可能导致部分患者因不良事件被动停药，从而影响治疗。在非转移性去势抵抗阶段，若非肿瘤耐药，而是因为药物副作用，或出现药物副作用后，医患没有更好、更积极地管理副作用而导致被动停药，这非常可惜。由此可见，除了关注新型ARi的抗肿瘤效果，对药物副作用的警惕及管理同样重要。 药物安全性影响疗效不可小觑改善药物安全性实则助益患者生存 邱雪峰教授：该项回顾性研究是首个研究新型ARi治疗非转移性去势抵抗阶段前列腺癌患者的AEs发生率和负担的真实世界研究（RWR），直接使用从患者病历中提取的数据，而非研究中，因此更能反映实际诊疗过程中的真实情况。以下是对该研究结果的简单解读：结果显示有72%接受阿帕他胺治疗的患者出现AEs，78.7%接受恩扎卢胺治疗的患者出现AEs，这表明实际治疗过程中，AEs发生率较高。其中，发生率最高的AEs为疲乏，阿帕他胺组为30.2%，恩扎卢胺组为38.7%。除此以外，还会发生包括像高血压、精神障碍疾病、心血管事件等AEs（表1）。 表1. 具体不良事件发生对比 阿帕他胺 恩扎卢胺 关注的特殊不良事件发生比率 疲乏/无力 30.2% 38.7% 高血压 7.3% 6.9% 精神障碍疾病 5.4% 7.5% 心血管事件 2.4% 3.9% 头痛 3.5% 2.7% 跌倒 1.6% 3.0% 骨折 1.9% 0.3% 体重减轻 1.4% 1.8% 甲状腺功能减退 1.4% 0.9% 癫痫/惊厥 0.3% 1.2% 肝功能损害 0.0% 0.9% 两组中≥5%的患者发生的不良事件 潮热 14.1% 13.5% 关节痛 14.4% 12.9% 食欲减退 6.5% 12.9% 腹泻 5.4% 8.1% 头晕/眩晕 5.2% 6.6% 外周性水肿 3.0% 5.1% 此外，该项研究的亚组分析显示：阿帕他胺组有36.8%的患者需要对AEs做出处理，恩扎卢胺组有39.2%（图1）；阿帕他胺组有20%的患者至少有一次与AEs管理相关的门诊就诊，恩扎卢胺组有28.8%（图2）。此外，备受关注的因不可接受的不良事件导致的被动停药率数据：阿帕他胺组为28.6%，恩扎卢胺组为50%（图3）。既往SPARTAN和PROSPER研究中公布的接受阿帕他胺或恩扎卢胺治疗的患者因AEs导致的停药率分别为10.6%和17.0%，可见此次RWR中披露的停药率远高于这两项Ⅲ期研究中的数据。 图1. 使用内分泌药物治疗后的患者发生AE情况及处理方式 图2. 使用内分泌药物治疗后患者发生AE后的门诊就诊情况及就诊方式 图3. 使用内分泌药物治疗后因不良事件导致的停药率 总体而言，根据本RWR结果可见阿帕他胺和恩扎卢胺治疗发生AEs的风险较高，其中有近40%需要不同方式处理。这为临床接受新型ARi治疗的非转移性去势抵抗阶段前列腺癌患者可能发生AEs的范围和频率提供了一个更加可靠的源于真实世界数据的参考。此研究进一步强调，在治疗过程中不仅需要考虑抗肿瘤疗效，更应同时关注药物本身安全性，这也是临床中远未被满足的治疗需求和目标。平衡好一个药物的疗效和不良反应，才能为患者带来更大生存和生活质量获益。 邱雪峰教授：三种新型ARi中，达罗他胺的安全性优势是基于它独特的柔性分子结构和更高极性的优化分子结构：血脑屏障通过率更低，是其他ARi的1/10左右，对中枢神经系统的影响更小，因此它发生如跌倒、精神和认知障碍等神经系统毒性方面的AEs的可能性更低。其次，达罗他胺由于对CYP3A4等肝代谢酶的影响较小，因此与达罗他胺产生相互作用的药物更少，根据加拿大泌尿外科协会（CUA）官网，与达罗他胺产生药物相互作用的药物仅有8种，为其他新型ARi的1/10左右，更能够保证患者的用药安全。目前对于这3种新型ARi安全性的对比是根据SPARTAN，PROSPER和ARAMIS试验结果所做的网状荟萃分析，结果显示：在3级以上AEs的发生率中，达罗他胺最低，其次是恩扎卢胺，最后是阿帕他胺（图4）；对3种新型ARi在3-4级特定AEs上的发生率做了对比，结果显示达罗他胺具有最小导致以上3种AEs的可能性[1]（图5）。可见达罗他胺不可比拟的安全性。 图4. 3级以上不良事件的NMA森林图 图5. 特定不良事件的NMA森林图 疗效与安全性优势兼备ADT最佳搭档达罗他胺临床应用大有可为 邱雪峰教授：在3种新型ARi中，达罗他胺是最近刚获批用于治疗非转移性去势抵抗阶段前列腺癌的药物，其疗效方面，ARAMIS研究结果显示：达罗他胺联合ADT组的无转移生存期（MFS）为40.4个月，安慰剂组为18.4个月；OS显著延长，死亡风险降低31%，生存获益在三种新型ARi中排名第一；强效对抗PSA：快速显效，长久维持。在安全性方面，接受恩扎卢胺和阿帕他胺治疗的患者因为药物长时间暴露的累积毒性, 3级及以上AEs的发生率和因此导致的停药风险更高，部分患者在治疗过程中出现“半路掉队“，使治疗获益受到影响。而达罗他胺因其独特的分子结构和良好的安全性，能够平衡治疗获益和安全风险，让患者尽量避免因为副作用而导致被迫停药，延长MFS的同时很好地兼顾患者的生活质量。这是达罗他胺在非转移性去势抵抗阶段前列腺癌治疗中的显著优势。 目前尚无明确比较这三种新型ARi有效性及安全性的头对头研究。因此，对于达罗他胺安全性方面的优势，我们仅能通过一些荟萃分析获得启示。基于个人临床经验，在三种新型ARi的临床使用过程中，患者发生疲乏的比例均相对较高，但是达罗他胺在皮疹的发生率上相对较低。总之，期待未来会有三种新型ARi治疗对比的头对头研究，进一步明确达罗他胺在药物安全性和疗效方面的优势。 【点评专家】 郭宏骞 教授 主任医师 教授 博士生导师 鼓楼医院泌尿外科行政主任 南京大学泌尿外科学研究所所长 享受国务院特殊津贴专家 江苏省医师协会医学机器人专业委员会主任委员 江苏省质量控制协会泌尿系统疾病委员会主任委员 江苏省中西医结合学会泌尿系统分会副主任委员 江苏省医学会泌尿外科分会腔内泌尿外科分组副组长 亚洲冷冻治疗学会委员 近几年，随着新型ARi的相继出现，非转移性去势抵抗阶段前列腺癌的治疗进入了“百家争鸣”的时代。SPARTAN，PROSPER和ARAMIS研究结果表明这三种ARi均可显著改善MFS，降低了远处转移或死亡风险。然而，在明确疗效的前提下，安全性及耐受性的问题也逐渐引起众多关注。通过这项RWR，可以看到不论阿帕他胺还是恩扎卢胺治疗组均有70%以上患者出现AEs，且分别有28.6%及50%的患者因不可接受的不良事件导致停药，对患者的生活质量和治疗效果造成了一定影响，这使我们重新审视对新型ARi的选择。而具有独特化学结构的达罗他胺，不仅因高亲和力结合受体表现出强烈的拮抗活性，并且具有更低血脑屏障通过率，与其产生相互作用的药物更少，具有较低的不良事件发生风险，目前已被许多Meta分析证实其在新型ARi中的卓越安全性优势。而卓越的安全性也能够加强患者依从性，为长期OS获益带来积极影响。在达罗他胺的ARAMIS研究中可以看到，患者OS显著延长，且死亡风险降低31%。多项Meta分析提示达罗他胺的生存获益在新型ARi中目前排名第一。 因此在实际临床应用中，达罗他胺有望真正做到有质量的延长患者生存时间，多维度、全方位契合非转移性去势抵抗阶段前列腺癌“延缓转移、改善生存、维持生活质量”的治疗目标，为广大患者群体提供治疗的最新优选。 参考文献： [1] Wenzel M, et al. Overall survival and adverse events after treatment with darolutamide vs. apalutamide vs. enzalutamide for high-risk non-metastatic castration-resistant prostate cancer: a systematic review and network meta-analysis. Prostate Cancer Prostatic Dis. 2022 Feb;25(2):139-148. doi: 10.1038/s41391-021-00395-4. Epub 2021 May 30. PMID: 34054128; PMCID: PMC9184262.
优化分子结构生而不同 新型ARi安全赛道达罗他胺一路领跑
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